*天方夜談 話抗癌症之胜肽導向標的化療法

天方夜談 話抗癌症之胜肽導向標的化療法
林欽塘

有一則笑話說:一個人“不用整天去擔心週遭的事故”。如果你的身體很健康當然你很快樂不用擔心。 如果你生病了也不用擔心，因為這有兩種情形:如果你得了可治之病，只要好好去醫治當然會好起來,所以你不用擔心。如果你得了不治之病比如說癌症，你也不用擔心，因為你有兩種遭遇:萬一你死了你可以上天堂，當然你不用擔心; 如果你下了地獄也不用擔心，因為在地獄的門口有許多人在歡迎你，等著你去參加宴會，你實在不用擔心。

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在過去許多人一聽到得癌症時常常聞癌色變，因為你以為可能沒有希望存活。但是近一、二十年來由於治療方法，如手術、電療及化療的進步，許多初期的癌症大都可以治癒，因此不用擔心得到此種癌症。但是對那些比較晚期或者是已經發生遠處轉移的癌症，就要擔心了。 儘管各式各樣先進療法可用以治療，真正能夠將癌症腫瘤治好的，讓其恢復健康的並不多見，但少數比較幸運者，還是有可能會被治好。 對大多數的病人來說，其五年的存活率並不樂觀。主要理由是雖然有許多很好的可殺死癌細胞的藥物，用一段時間後，常有副作用，而此副作用有時會讓人無法忍受。因此，如要繼續用藥時，只能減低藥量。但這種方法並不太可行，因為藥量減少時，不但不能殺光大部分的癌細胞，相反的會引起癌細胞的抗藥性。 如此一來，此癌症不但對一種藥物起抗藥性，連同多種其他的藥物也變成無效。 最近數年來有所謂的小分子的“標的化療法”被研發出來。最初的療效也不錯，對大部分晚期癌症已能延長其存活率。比如說有些新的抗癌藥物可延九個月的存活率， 少數新藥可延長到一至兩年而沒有明顯的再發，可惜最後仍然會再發而無法治療。

在過去二十年中我們的實驗室(台大病理科)一直在研究鼻咽癌的病理機轉。 前十年我們已經發現真正引起鼻咽癌的原因跟EB病毒的感染無關。 也就是說目前我們只知道鼻咽癌的起因與外在的環境因素有關，但到底是何種致癌因素所引起的，仍無法完全了解。 因此我們開始思索如何來幫忙臨床醫師治好鼻咽癌。 我們提出了一個假說:如果我們能夠讓那些很毒的化療藥物只專攻癌細胞而不去攻擊正常的細胞，其所用藥量可以減少卻仍有療效，則此種癌症的治療不是有希望可以有效的抑制癌的生長嗎? 因此,我們開始思索可攜帶藥物的導航物質。 最初我們想抗體是一種可能的蛋白質。 若能找到對鼻咽癌細胞表面含特殊結合能力者，也許可用來當導航物質。 初期的試驗結果並不理想。 此時我的同事，也是之前的PHD學生Dr.呉漢忠，提出一種嗜菌體展示法去找出一種可與癌細胞結合而不與正常細胞結合的胜肽，並幫忙指導一位博士生利用鼻咽癌細胞株為研究對象，去尋找特殊胜肽。
由於此博士生的努力,終於找到一特殊有專一性的12個胺基酸的胜肽。 在確定其功能後，將之連接到可裝帶有化療藥物的微脂體上。 此微脂體可裝藥物或螢光物質。 一個直徑90nm的微脂體可接300到500個胜肽。 那些沒有連接特殊胜肽的或連接到無專一性的胜肽之帶藥微脂體，也可與任何細胞膜隨意的結合。 因此，此種裝帶化療藥物的微脂體 (Liposome containing doxorubicin (Li-Dox))，目前已經在臨床上被有條件的選擇去治療一些癌症。然因用較久時會有副作用出現，而常被停止使用。

如何證明連接胜肽的微脂體對癌細胞仍有專一性呢？ 我們先將鼻咽癌細胞打到免疫失全SCID（severe combined immunodeficiency）老鼠。等到長成異體腫瘤（xenograft）後，分成三組，A組只注射食鹽水或PBS，B組注射含”doxorubicin“（專對各種癌細胞有效的化療藥物）的微脂體，C組注射接有特殊胜肽之含藥(doxorubicin)微脂體，以1 mg/kg 體重、由尾靜脈一週一次連續注射五週。 在第48天犧牲所有老鼠，並觀察各組腫瘤大小及臟器。 發現A組的腫瘤長得很大，B組大約為A組的38%，而C組的腫瘤大小則只有12%，且許多癌細胞發生壞死;檢查其他組織器官時並不見有任何的傷害性。 這種結果確實令人興奮。
以上的研究已於2004年發表於Cancer Research期刊，也引起英國大期刊Lancet Oncology的高度注意。 此期刊曾派人來專訪並介紹我們的成果。在過去一年中，我們更發現此胜肽也同時可認識其他癌的細胞膜 比如乳癌、肺癌、神經母細胞癌等。 再進一步的研究時,發現在老鼠體內若讓其生長其他異體癌瘤時， 此胜肽居然也可帶著化療藥物去毒殺該癌細胞而無副作用。 這種現象更使人興奮不已。我們目前正在推動將要進入第一期的臨床試驗。 希望能早日進行， 而將來能證明其對人體的癌症也可以治療而無副作用。 到時,對癌症的患者或許也能說“不用擔心了”。 過去，有人一聽到要找尋此種專一性胜肽時，常常存疑，甚至認為那是“天方夜談”，你說呢？　　
註: 本文內容是由一研究團隊共同研究的結果。 主要研究人員包括：李東陽博士(前台大病理所博士生)， 吳漢忠博士 (中研院副研究員)，及陳鈴津教授(中研院特聘研究員)等。台大病理所教授林欽塘97/9/9 ctl@ntu.edu.tw